Appartenant à une famille de robe, il apprit le droit et fut attiré par l'archéologie, ce qui lui permit de poursuivre ses études en Italie. Il revint en France en 1602 afin de préparer son doctorat à l'Université de Montpellier. En 1604 il fut proclamé docteur en droit.

Il fit de nombreux voyages (Paris, Londres, région des Flandres) avant d'être nommé Conseiller au parlement de Provence. Sa demeure d'Aix-en-Provence était un véritable musée où se côtoyaient sculptures antiques, peintures modernes, médailles, bibliothèque et jardin d'acclimatation.

Fabri de Peiresc est un magnifique exemple de grand intellectuel, à la charnière de la Renaissance et de l'essor scientifique moderne qui lui valut le titre de « Prince de la république des Lettres ».

En effet, s'il fut un politique remarqué dans sa région, il fut aussi un infatigable épistolier avec ses 10 000 lettres. Peiresc, en effet, a été en correspondance régulière avec Malherbe, Hugo Grotius, les frères Dupuy, avec le frère du cardinal Richelieu, Jean Barclay, Rubens dont il fut le grand ami mais aussi Galilée, Gassendi et Campanella pour lesquels il lutta afin de défendre ces savants aux prises avec l'Inquisition.

Sans qu’on sache comment il se l’était procuré, il offre l’ivoire Barberini, une exceptionnelle œuvre byzantine en ivoire, au cardinal Francesco Barberini, œuvre qui appartient au Louvre depuis 1899.

Sa correspondance à Malherbe permet de mieux comprendre la personnalité de Marc-Antoine de Malherbe, le fils de Malherbe, tué en duel par Paul de Fortia de Piles avec l’aide de Gaspard de Covet de Marignane le 13 juillet 1627. Ce drame ravagera Malherbe de douleur qui en mourra l'année suivante.

Mais son talent ne s'arrête pas à cette œuvre épistolaire abondante. Il fut aussi astronome (il découvrit en 1610 la nébuleuse d'Orion). Pour déterminer avec plus de précision les longitudes, il coordonna l'observation de l'éclipse de Lune du 28 août 1635 tout le long de la Méditerranée ; ceci lui permit de constater que cette mer était en réalité plus courte de près de 1000 km que ce que l'on croyait jusqu'alors. Avec l'appui de Gassendi, il demanda au graveur Claude Mellan de dresser la première carte de la Lune fondée sur des observations télescopiques réalisées depuis l'observatoire personnel qu'il avait mis en place sur le toit de sa demeure. Mais la mort de Peiresc, qui était le commanditaire et le financier, devait l'empêcher de mener à bien cette tâche.

Il fut encore numismate avec son médaillier de plus de 18 000 pièces, archéologue, amateur d'art, historien (Peiresc montre que Jules César, lors de sa conquête de l’Angleterre, n’est pas parti de Calais, mais de Saint-Omer), égyptologue, botaniste, zoologue (études sur les caméléons, les crocodiles, l'éléphant et l'alzaron, sorte de gazelle à tête de taureau venant de Nubie et aujourd'hui disparue), physiologiste, géographe (projet de construction d'un Canal de Provence reliant Aix à Marseille), et écologiste.

Il écrira une Histoire abrégée de la Provence, jamais éditée qui sera publiée par Jacques Ferrier et Michel Feuillas en 1985 chez Aubanel.

Cet humaniste s'éteignit à l'âge de 57 ans, le 24 juin 1637.

 En son hommage, un buste en bronze a été élevé sur la place de l'université à Aix-en-Provence, en face de la cathédrale Saint-Sauveur. Par ailleurs, sa demeure, qui était située près du palais de Justice a complètement disparu : elle a été abattue lors de la construction de l'actuel Palais de Justice. Le musée du village de Peyresq situé près de Digne dans les Alpes-de-Haute-Provence, est entièrement dédié à son œuvre.

Il était aussi abbé commandataire de l’abbaye de Guîtres et le prieuré de Porchères lui appartenait. Il en parle souvent dans ses nombreux écrits qui nous sont parvenus.